Osteoporotski prelomi doprinose invalidnosti i mortalitetu kod starijih osoba. Starenje globalne populacije stoga zahteva efikasan tretman osteoporoze. Smatra se da molekularni mehanizmi odgovorni za osteoporozu uključuju povećanu aktivnost osteoklasta, smanjenu aktivnost osteoblasta ili oboje, što dovodi do neravnoteže u remodeliranju kostiju i dominacije resorpcije nad formiranjem nove kosti. Trenutne terapijske opcije za osteoporozu su uglavnom fokusirane na faktore remodeliranja kostiju. Međutim, oni imaju svoje nedostatke i neželjene efekte. Citokinska imunoterapija, genska terapija i upotreba matičnih ćelija pojavljuju se kao novi pristupi.
Kalcijum i vitamin D
Adekvatan unos kalcijuma štiti od osteoporoze i osteoporotskih preloma. Vitamin D olakšava apsorpciju kalcijuma i, delujući direktno na osteoblaste i osteoklaste, promoviše mineralizaciju kostiju i inhibira resorpciju kostiju. Iako kalcijum i vitamin D spadaju u terapiju osteoporoze, potrebno ih je primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima. Njihovo predoziranje takođe treba izbegavati.
Antiresorptivni lekovi
Danas su antiresorptivni lekovi osnova terapije osteoporoze. U prvoj liniji, bisfosfonati se daju u kombinaciji sa suplementacijom kalcijuma. Na površini kostiju se ugrađuju u hidroksiapatit, čime se sprečava oslobađanje citokina koji aktiviraju osteoklaste. Nastala povećana apoptoza osteoklasta i smanjena resorpcija kostiju se klinički odražavaju u povećanju mineralne gustine kostiju (BMD) i smanjenju incidencije osteoporotskih preloma. Bisfosfonati postoje u oralnim i intravenskim oblicima i uključuju alendronat, zoledronat, risedronat, ibandronat, etidronat i hlorofosfonat. Ali studije pokazuju da njihova dugotrajna primena može smanjiti promet kostiju i povećati krhkost kostiju. Nakon > 3 godine upotrebe bisfosfonata (medijan 7 godina), povećava se rizik od osteonekroze vilice i atipičnih preloma butne kosti.
Nakon bisfosfonata, još jednu revoluciju u lečenju osteoporoze donelo je monoklonsko antitelo koje cilja na RANKL (aktivator receptora nuklearnog faktora kB liganda) denosumab. Ovo sprečava vezivanje RANKL-a za njegov receptor na površini osteoklasta, čime se inhibira njihova aktivacija. Povećava BMD brže od bisfosfonata i smanjuje rizik od preloma, njegov efekat traje i nakon 10 godina lečenja. Prekid primene denosumaba je, međutim, praćen povratnom aktivnošću osteoklasta i povećanom incidencom preloma pršljenova. Stoga, antiresorptivni agens treba započeti 6 meseci nakon njegovog prekida, ako pacijent nije uzimao bisfosfonate pre denosumaba. Kao i bisfosfonati, može povećati rizik od osteonekroze vilice i atipičnih preloma butne kosti.
Hormonska supstituciona terapija nije indikovana u lečenju osteoporoze, a selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERM) nisu dostupni u Češkoj. Sa tržišta su povučeni preparati sa kalcitoninom, kao i preparat dvojnog dejstva za lečenje osteoporoze – stroncijum ranelat.
Lekovi koji povećavaju formiranje novih kostiju
Paratiroidni hormon (PTH) povećava resorpciju kostiju kada je nivo kalcijuma u krvi nizak. Međutim, dokazano je da povremene niske doze analoga PTH stimulišu aktivnost osteoblasta i imaju osteogene efekte. Teriparatid je aktivni fragment rekombinantnog humanog PTH. Tokom prvih 6 meseci primene značajno povećava koštani promet, što je praćeno povećanjem BMD, ali i privremenim smanjenjem čvrstoće kostiju, posebno u predelu vrata butne kosti.
Godine 2019. odobreno je monoklonsko antitelo protiv sklerostina – romosozumab. Sklerostin luče osteociti i inhibira stvaranje nove kosti. Romosozumab inhibira njegovu ekspresiju i signalni put na osteoblastima. Pokazalo je smanjenje rizika od preloma tela pršljenova i kliničkih fraktura kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom u poređenju sa placebom i alendronatom nakon
Potencijalni novi terapijski ciljevi u osteoporozi
Nedostatak efikasnosti i neželjeni neželjeni efekti postojećih antiosteoporotičnih lekova razlog su traženja novih terapijskih opcija. Razvojna terapijska strategija je upotreba matičnih ćelija. Glavni cilj je podrška formiranju nove kosti. Matične ćelije imaju sposobnost da se diferenciraju u osteoblaste, promovišu njihov rast i inhibiraju aktivnost osteoklasta kroz međućelijske interakcije. Ova terapija je u fazi eksperimentalnih studija. Kod pacova i zečeva pokazao je poboljšanje mikrostrukture osteoporotičnog koštanog tkiva, povećanje BMD i povećanje osteogene aktivnosti i diferencijacije. Problem su etička pitanja dobijanja embrionalnih i pluripotentnih matičnih ćelija, slab potencijal diferencijacije matičnih ćelija od odraslih osoba (npr. iz masnog tkiva), neželjena diferencijacija implantiranih mezenhimalnih matičnih ćelija i njihov potencijal da potisnu antitumorski imuni odgovor.
Inhibitori zasnovani na mikroRNK (miRNA) se istražuju. Prvobitna istraživanja pokazuju značajno povećanje BMD-a kod pacova – povećanje ukupne zapremine kostiju, broja i debljine trabekula. Pošto miRNA utiču na brojne signalne puteve, postoji rizik od neželjene aktivnosti i neželjenih efekata.
Problem u napretku lečenja osteoporoze je ciljanje kosti. Zbog specifičnog vezivanja sa hidroksiapatitom, moguće je koristiti bisfosfonate kao nosač i kombinovati ih sa drugim tretmanima koji na taj način mogu da ciljaju koštano tkivo. Procenjena je kombinacija bisfosfonata sa nanočesticama oksida gvožđa, koji promovišu osteogenezu u koštanom tkivu uklanjanjem aktivnog kiseonika i deluju sinergistički sa antiresorptivnim dejstvom bisfosfonata.
Meta-analiza rezultata ispitivanja farmakoterapije osteoporoze
Nedavna meta-analiza 34 randomizovana kontrolisana ispitivanja i 36 opservacionih studija pokazala je da bisfosfonati i denosumab smanjuju učestalost femoralnog vrata, pršljenova i drugih kliničkih preloma kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom. Lečenje bisfosfonatima duže od 36 meseci može povećati rizik od atipičnih preloma butne kosti i osteonekroze vilice, iako je apsolutni rizik nizak. Abaloparatid i teriparatid smanjuju učestalost preloma pršljenova, ali su povezani sa većim rizikom od prekida terapije zbog neželjenih efekata. Abaloparatid, teriparatid i sekvenca romosozumab-alendronata mogu biti efikasniji od bisfosfonata u smanjenju incidencije preloma tokom 17-24 meseca lečenja kod starijih žena u postmenopauzi sa veoma visokim rizikom od preloma. Bisfosfonati mogu smanjiti učestalost kliničkih preloma kod starijih žena sa niskom BMD i radiografskim prelomima pršljenova kod muškaraca sa osteoporozom.
Zaključak
Bisfosfonati u kombinaciji sa dodatkom kalcijuma i vitamina D danas su terapija prvog izbora za osteoporozu. Istraživanja su postepeno donela nove terapijske opcije, kao što su denosumab, teriparatid ili romozozumab. Međutim, potrebne su druge efikasne i sigurnije terapijske strategije. U budućnosti, napredak u lečenju osteoporoze mogao bi da dođe korišćenjem matičnih ćelija, inhibitora zasnovanih na miRNA ili tehnologije koja cilja na koštano tkivo.
Literatura:
1. Liang B., Burley G., Lin S., Shi Y.-C. Osteoporosis pathogenesis and treatment: existing and emerging avenues. Cell Mol Biol Lett 2022 Sep 4; 27 (1): 72, doi: 10.1186/s11658-022-00371-3.
2. Ayers C., Kansagara D., Lazur B. et al. Effectiveness and safety of treatments to prevent fractures in people with low bone mass or primary osteoporosis: a living systematic review and network meta-analysis for the American College of Physicians. Ann Intern Med 2023 Feb; 176 (2): 182−195, doi: 10.7326/M22-0684.
