Sekundarna imunodeficijencija antitela sa stanovišta reumatologa – pregled literature i iskustva sa tretmanom B-deplecije

14 minutes read

Kod pacijenata sa autoimunim inflamatornim reumatskim oboljenjima (AZRO), sekundarne imunodeficijencije antitela mogu biti deo komplikacija osnovne bolesti ili neželjeni efekat terapije.

Poremećaji imuniteta na antitela izazvani primenom rituksimaba

Poremećaji imuniteta na antitela na osnovu gubitaka najčešće se vide kod nefrotskog sindroma, na primer kod lupus nefritisa ili kod amiloidoze bubrega u sklopu visokoinflamatornog aktivnog reumatoidnog artritisa. Lekovi koji smanjuju proizvodnju imunoglobulina (Ig) i koji se obično koriste u lečenju reumatskih inflamatornih bolesti uključuju glukokortikoide (u zavisnosti od doze), sulfasalazin, antimalarike, metotreksat, leflunomid, ciklofosfamid, azatioprin, mikofetinolat i odnedavno druge immumofetinolate. biološki lekovi koji ciljaju na B limfocite [1–3].

Od njih se najčešće koristi rituksimab (RTKS) – monoklonsko antitelo protiv površinskog antigena B limfocita CD20. Njegova intravenska primena dovodi do brzog i dugotrajnog iscrpljivanja CD20 + B ćelija u cirkulaciji do vrednosti < 10/ml. Postepeni povratak B limfocita u perifernu krv (repopulacija) počinje od 24. nedelje nakon infuzije, ali iscrpljivanje traje 6 meseci ili duže. Brzina repopulacije je veoma varijabilna u zavisnosti od broja primena, od osnovne dijagnoze sa dužim trajanjem deplecije B (čak i po godinama, posebno kod pacijenata sa vaskulitisom), kao i u odnosu na drugu trenutnu ili prethodnu imunosupresivnu terapiju. [4].

Rituksimab nema direktan uticaj na nivo imunoglobulina jer dugovečne plazma ćelije koje proizvode antitela ne nose CD20 marker i stoga se ne uklanjaju iz cirkulacije. Nakon jedne primene obično ne dolazi do smanjenja nivoa antitela, ali nakon ponovljenog lečenja, zabeleženo je postepeno smanjenje IgM i IgG u serumu ispod norme sa promenljivom učestalošću u vezi sa infekcijama i zavisno od osnovne bolesti, različite komorbiditeti ili komorbiditeti, a takođe i na početnim nivoima Ig. Poslednjih godina sve se više pažnje poklanja pitanju hipogamaglobulinemije u lečenju B-deplecije i njenom lečenju.

Kod reumatoloških indikacija, rituksimab je registrovan u kombinaciji sa metotreksatom za lečenje odraslih pacijenata sa teškim aktivnim reumatoidnim artritisom (RA) koji nisu dovoljno reagovali na lečenje drugim lekovima koji modifikuju bolest (DMARD), uključujući jedan ili više faktora nekroze tumora alfa. (TNF-a) inhibitorne terapije. ili nisu tolerisali ovaj tretman. Druga indikacija su vaskulitidi povezani sa ANCA (AAV) u kombinaciji sa glukokortikoidima: teška aktivna granulomatoza sa poliangiitisom (Vegenerov), mikroskopski poliangiitis i, sa nižim nivoom dokaza i stepenom preporuke, takođe eozinofilna granulomatoza sa poliangiitisom (sa Churga)-om. [SPC i 5]. Kod odraslih pacijenata sa RA odobrava se primena 2 intravenske infuzije od 1 grama u intervalu od 14 dana u ciklusu, uz ponavljanje tretmana u slučaju relapsa ili u redovnom režimu nakon šest meseci. Za AAV se preporučuju 4 infuzije od 375 mg/m 2 u nedeljnim intervalima da bi se izazvala remisija. Uprkos neuspehu u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, primenjuje se off-label (nakon odobrenja nadoknade od strane osiguravajućeg društva) u pojedinačnim slučajevima rezistentnih oblika sistemskog lupusa (SLE), Sjogrenovog sindroma, sistemske skleroderme i idiopatskih inflamatornih miopatija [6], kada mi uglavnom koristimo šemu doziranja odobrenu za RA.

Suprotno zaključcima iz prvih kontrolisanih kliničkih ispitivanja RTKS-a kod pacijenata sa RA, analize kliničkih registara i kohortne studije u širem spektru reumatoloških indikacija pokazuju da postoji podgrupa pacijenata koji mogu biti skloniji infekcijama tokom dužeg perioda. takođe su identifikovani tretmani rituksimabom i njihovi faktori rizika. U nastavku teksta dat je pregled književnih podataka kao i sopstvenih iskustava autora sa radnog mesta po ovom pitanju.

Pregled literature o riziku od infekcija i hipogamaglobulinemije

U sažetoj proceni kontrolisanih kliničkih studija pre registracije tokom 11-godišnjeg praćenja više od 3.500 pacijenata sa RA, nije zabeleženo značajno povećanje rizika od ozbiljnih infekcija u poređenju sa placebom nakon primene ponovljenih (do 20) ciklusa RTKS-a [7]. Međutim, u meta-analizi 18 studija koje su uključivale više od 400 pacijenata sa AAV lečenim RTKS-om, incidenca teških infekcija je bila 2 puta veća, što je objašnjeno sistemskom prirodom bolesti sa zahvaćenošću organa u bubrezima i plućima i više doze terapije kortikosteroidima [8]. Pored toga, u danskom kliničkom registru DANBIO, u praćenju više od 3,5 hiljada pacijenata sa RA lečenim rituksimabom, utvrđen je veći rizik od infektivnih komplikacija koje zahtevaju lečenje antibioticima u poređenju sa drugim lekovima druge linije koji modifikuju biološke bolesti (bDMARD). ) (za 13% u poređenju sa abataceptom i za 11% u odnosu na tocilizumab), ali sa individualno promenljivom sklonošću infekcijama, u odnosu na uzrast, prethodni biološki tretman i pušenje [9].

Retrospektivna analiza podataka od 700 pacijenata lečenih RTKS-om od različitih reumatskih bolesti (RA, SLE, AAV i dr.) pokazala je prediktore ozbiljnih infekcija, odnosno komorbiditeta (istorija teških infekcija, tumora, hronične bolesti pluća, dijabetesa, srčane insuficijencije) , veće doze istovremene terapije kortikosteroidima i faktori povezani sa mehanizmima delovanja rituksimaba uključujući smanjenje serumskog imunoglobulina G (IgG) ispod 6 g/l i neutropeniju, ali ne i broj B ćelija ili status B deplecije. Veća učestalost teških infekcija zabeležena je kod pacijenata sa smanjenim IgG. Kod pacijenata kod kojih se tokom terapije RTKS razvila hipogamaglobulinemija IgG (hipo-IgG), incidenca teških infekcija bila je skoro duplo veća nego pre njenog razvoja [6].

Slično tome, veza između rizika od teških infekcija sa smanjenjem početnih nivoa IgG ispod 6 g/l (odnos šanse [OR] 4,9) i dalje sa hroničnom bolešću pluća i/ili srčanom insuficijencijom (OR 3) je prijavljena u dugom periodu. -termično praćenje 1303 pacijenta iz francuskog registra lečenih RTKS-om od RA [10]. Prevalencija teških infekcija kod pacijenata sa hipo-IgG bila je 4k veća nego kod pacijenata sa normalnim nivoom IgG.

Pacijenti sa normalnim nivoom Ig i bez infekcija bili su uključeni u ispitivanja kontrolisanih lekova sa RA pre registracije. Međutim, ako su pacijenti koji su razvili hipo-IgG tokom terapije RTKS studijom odvojeno procenjeni, ovde je takođe zabeležena > 2k veća incidenca ozbiljnih infekcija u poređenju sa pacijentima kod kojih nije došlo do smanjenja IgG [7].

Poznato je da RTKS terapija prvo smanjuje nivoe serumskog imunoglobulina M izotipa (IgM), sa povećanjem prevalencije sa 10% nakon prvog ciklusa na 40% nakon ponovljene primene kod RA i 58% kod SLE i AAV. Međutim, smanjenje IgM je bilo manje značajno od smanjenja nivoa IgG u smislu rizika od infekcija u većini studija [6, 7, 11–15].

Kao što su pokazali nedavni pregledi, povećana pažnja je posvećena tokom poslednje decenije proučavanju smanjenja IgG tokom terapije deplecije B u smislu prevalencije, faktora rizika i kliničkog značaja [16–18]. Prevalencija subnormalnog pada IgG nakon ponovljene primene RTKS varira u zavisnosti od dijagnoze. Kod pacijenata sa RA, u analizi kontrolisanih studija, razvoj hipo-IgG posle nekoliko godina terapije RTKS zabeležen je u 14,8% [7], a u opservacionoj kliničkoj kohorti posle 5 godina u 22,2% slučajeva [11]. U registrima vaskulitisa i autoimunih reumatskih bolesti prevalencija je bila 34 i 30% [12, 13], a kod AAV 32 i 36,4% [4, 19]. Kod SLE hipo-IgG je bio ređi, kod 7 i 12,2%. Ovde je početna IgG hipogamaglobulinemija prilično normalizovana [14, 20]. Kod dece lečene rituksimabom za autoimune bolesti, prevalencija hipo-IgG bila je veća (46% kod SLE i 60% kod AAV) nego kod odraslih sa uporedivim dijagnozama [21].

Za sve dijagnoze, povećani rizik od simptomatske hipogamaglobulinemije je takođe povezan sa već postojećim smanjenjem IgG prisutnog čak i pre početka terapije RTKS-om, kao i sa višom kumulativnom i dnevnom dozom kortikoida. Kortikoidna premedikacija je takođe bila povezana sa posmatranjem maksimalnog broja ozbiljnih infektivnih događaja u roku od šest meseci nakon svake infuzije ponovljenog RTKS tretmana, pri čemu se polovina njih javlja u prva 3 meseca. Na varijabilnost učestalosti hipogamaglobulinemije dodatno utiču imunosupresivni režimi pojedinih bolesti. Kod pacijenata sa AAV i SLE, početni hipo-IgG je bio snažno povezan sa kumulativnom dozom prethodno primenjenog ciklofosfamida (CFS) i njegovom progresijom ili novim smanjenjem IgG tokom terapije RTKS. Takođe je bilo povezano sa trenutnim tretmanom CFS ili drugih imunosupresiva, kao što su mikofenolat mofetil ili ciklosporin [10–12, 14, 19, 22, 23].

Naše iskustvo sa dugotrajnim tretmanom

Naše iskustvo iz pilot studije sprovedene na Institutu za reumatologiju u Pragu, u kojoj smo procenjivali pojavu hipogamaglobulinemije u grupi od 234 pacijenata koji su dugotrajno lečeni rituksimabom od RA u periodu 2007–2015, kod kojih je nivo serumskog Ig bio kontinuirano prati, takođe odgovara ovim literaturnim podacima. Prosečna starost pacijenata bila je 58 ± 13,4 godine. Trajanje terapije RTKS-om bilo je do 8 godina (srednja vrednost 3,8 ± 2,2 godine). Kod svih izotipova imunoglobulina primetili smo statistički značajno smanjenje nivoa seruma na poslednjoj kontroli po parovima u poređenju sa osnovnim vrednostima (p < 0,0001). Udeo pacijenata sa smanjenjem nivoa IgG ispod donje granice referentnog opsega povećao se sa 5% pre tretmana na 28% na poslednjem praćenju, za IgM sa 1 na 24% i za IgA sa 0 na 5% ( videti sliku 1a).

Prilikom analize razvoja nivoa IgG tokom vremena kod 114 pacijenata koji su imali inicijalni pregled, posle 12 meseci, a kod 93 takođe nakon 24 meseca, zabeleženo je prosečno smanjenje IgG od 1,99 g/l godišnje. Bez obzira na trajanje RTKS tretmana, utvrdili smo postepeno smanjenje nivoa IgG ispod 5 g/lu kod 25 pacijenata tokom terapije (vidi sliku 1b). To su bili pacijenti relativno širokog starosnog raspona (64,9 ± 26,4 godine) i sa dugim trajanjem terapije RA (vreme od postavljanja dijagnoze 20,3 ± 3,2 godine), koji su bili na RTKS-u 1-8 godina i prošli 1-12 ciklusa (medijana 6 ciklusa). Lečenje je prekinuto kod 11 pacijenata, od čega u 5 slučajeva (20%) zbog infekcija povezanih sa IgG hipogamaglobulinemijom. Nakon razvoja hipo-IgG, primetili smo i češću pojavu infekcija kod ovih pacijenata. Nakon smanjenja IgG, incidencija svih infekcija je porasla sa 14,81/100 pacijent-godina (PR) na 26,68/100 PR, kao i ozbiljnih infekcija (sa 0,77/100 na 6,67/100 PR).

U isto vreme, otkrili smo da su ukupna primenjena doza rituksimaba, kao i starost na početku terapije, bili značajni prediktori smanjenja IgG. U proseku, nivo IgG se smanjio za 0,302 g/ls sa svakom dodatnom primenom 1 g RTKS (p < 0,001). Slična udruženja objavili su i drugi autori.

Odnos hipogamaglobulinemije i infekcija prema ukupnim dozama RTKS-a i njihovo smanjenje
U literaturi je zabeležen neznatan trend povezanosti smanjenja nivoa IgG u serumu sa ukupnom dozom RTKS kod pacijenata lečenih od AZRO, nakon modifikacije već pomenutim faktorima vezanim za komorbiditete i druge lekove [12]. Meta-analiza 13 kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa AAV otkrila je značajnu povezanost prevalencije teških infekcija sa kumulativnom dozom RTKS-a, sa povećanjem od 4% na svakih 100 mg primenjenog RTKS-a [8]. Pored toga, smanjenje doze RTKS-a u ponovljenim ciklusima bilo je povezano sa višim nivoima IgG i manjom incidencom teških infekcija.

Meta-analiza randomizovanih kliničkih ispitivanja pokazala je značajno više nivoe IgG kod pacijenata sa RA lečenim smanjenom dozom RTKS-a (2 infuzije od 500 mg) u poređenju sa punom dozom (1000 mg svaka) i beznačajno smanjenje teških infekcije [24]. Tokom petogodišnjeg praćenja skoro 2.000 pacijenata sa RA u francuskom AIR registru, ponovljeni tretman sa smanjenom dozom RTKS bio je povezan sa značajno nižom incidencom ozbiljnih infekcija (2,2/100 PR) u poređenju sa pacijentima koji su lečeni standardnim punim doza (3,8/100 PR), čak i nakon prilagođavanja doze kortikoida ili drugih faktora rizika [25].

Kliničke manifestacije i preporuke za praćenje osoba lečenih deplecijom B

Kliničke manifestacije hipogamaglobulinemije, odnosno prisustvo teških, produženih ili neuobičajenih infekcija koje se ponavljaju uprkos adekvatnoj antibiotskoj (ATB) terapiji i ATB profilaksi (SPUR – teški, uporni, neobični, rekurentni), poznate su iz oblasti primarnih imunodeficijencija antitela. Nije bitno šta je uzrok poremećaja stvaranja antitela i da li je u pitanju primarna ili sekundarna hipogamaglobulinemija, posebno kada je u pitanju hipogamaglobulinemija uzrokovana poremećajem proizvodnje imunoglobulina (hipogamaglobulinemija od gubitka Ig obično je klinički manje značajna) [ 26].

To su prvenstveno sino-bronho-pulmonalne infekcije uzrokovane inkapsuliranim organizmima kao što su pneumokoki i drugi bakterijski patogeni (npr. Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Serratia i Staphilococcus aureus). Prva manifestacija može biti i pneumokokna ili meningokokna sepsa, bez prethodne istorije ponovljenih respiratornih infekcija [16, 23]. Šematski prikaz prirode infekcija i njihovih patogena je sažet na slici 2.

Povezanost infekcija sa nivoima IgG u serumu je promenljiva. Pacijenti sa prolaznom graničnom hipogamaglobulinemijom na početku deplecije B obično nemaju povećanu učestalost infekcija [27] i nije im potrebna zamena imunoglobulina [17]. Dok se već postojeća IgG hipogamaglobulinemija pogoršala sa RTKS-om, rizik od infekcija je veći [27]. Teške i rekurentne infekcije najčešće se javljaju kod pacijenata sa nivoom IgG u serumu < 3–5 g/l. Međutim, postoje i slučajevi pacijenata sa veoma niskim nivoom IgG (< 2 g/l), kod kojih se prva ozbiljna infekcija javlja tek posle dužeg asimptomatskog perioda, ali može imati i fatalan tok.

Procena rizika od teških infekcija kod hipogamaglobulinemije povezane sa RTKS terapijom u praksi je ograničena previđanjem infektivnih epizoda, odsustvom inicijalnog ispitivanja nivoa Ig i kontinuiranog praćenja njihovog razvoja, ili neadekvatnom interpretacijom laboratorijskih nalaza u kliničkom kontekstu i neznanjem. drugih faktora rizika. Dijagnoza klinički simptomatske hipogamaglobulinemije može biti odložena godinama. Kasna identifikacija pacijenata koji mogu imati koristi od zamene gamaglobulina može, pored povećanog mortaliteta [27], dovesti do nepotrebnih hospitalizacija i ireverzibilnih plućnih komplikacija kao što su bronhiektazije [16].

Zbog nedavnih saznanja o mogućoj pojavi ozbiljnih infekcija tokom ponovljenog lečenja rituksimabom, preporučuje se praćenje nivoa Ig i rigorozno praćenje infekcija, posebno u prisustvu faktora rizika [6]. Merenje nivoa ukupnih imunoglobulina IgM, IgA i IgG u serumu preporučuje se već pre početka terapije, zatim pre svake ponovljene primene rituksimaba i najmanje u intervalu od 6-12 meseci nakon poslednje infuzije.

Nizak nivo IgG signalizira povećan rizik od progresije hipogamaglobulinemije i infektivnih komplikacija i zahteva povećan oprez [5, 28, 29]. Izbor tretmana B-deplecije u oblasti već postojećih sniženih nivoa IgG mora se razmotriti s obzirom na težinu osnovne bolesti i dostupnost alternativne terapije sa drugačijim mehanizmom delovanja [18].

Na početku lečenja B-deplecije, takođe treba proceniti anamnezu za pojavu infekcija. Svaki pacijent i njegov lekar opšte prakse treba da budu edukovani o mogućnosti razvoja infektivnih komplikacija i neophodnosti blagovremene, adekvatne i razumno duge terapije ATB, posebno kod pacijenata sa hipogamaglobulinemijom [16]. Lekar opšte prakse treba da bude obavešten o preporučljivosti dopune preporučene vakcinacije i njenom vremenu zbog smanjenja efikasnosti vakcine lečenjem usmerenim na B limfocite.

Poznavanje početnog nivoa IgG i istorija infekcija takođe može biti vodič u kasnijoj diferencijaciji sekundarne hipogamaglobulinemije izazvane lekovima od neprepoznate imunodeficijencije primarnog antitela, kao što je obična varijabilna imunodeficijencija (CVID) [17]. Kod osoba sa hipogamaglobulinemijom i drugim faktorima rizika koji se odnose na komorbiditete i imunosupresivno lečenje, praćenje nivoa Ig treba da se nastavi više od godinu dana nakon završetka terapije B-deplecije [5, 29].

Tokom terapije neophodno je ciljano praćenje učestalih i manje ozbiljnih infekcija i istovremeno razmatranje drugih faktora koji povećavaju rizik od teških infektivnih komplikacija nezavisno od deplecije B – komorbiditeti, terapija kortikosteroidima i drugi imunosupresivni tretmani (ciklofosfamid, mikofenolat mofetil, ciklosporin). ) kao i moguća pojava kasne neutropenije [17, 23]. Povećanu pažnju treba posvetiti hipogamaglobulinemiji kod pedijatrijskih pacijenata [21].

Lečenje hipogamaglobulinemije i modifikacija lečenja osnovne bolesti

Imunoglobulinska supstituciona terapija (IGST) za klinički i laboratorijski značajnu hipogamaglobulinemiju izazvanu lekovima je međunarodno priznata i zauzima neupitno mesto [17, 23, 30-33]. Njegovo pokretanje treba da bude rezultat zajedničke odluke između lekara i pacijenta. Indikacija za IGST uslovljena je prvenstveno infekcijama, nedovoljnim efektom profilakse ATB, niskim nivoom IgG (< 4 g/l) i/ili niskim specifičnim odgovorom antitela na vakcinaciju polisaharidnim antigenima. Granični nivo IgG u serumu za uvođenje supstitucije kod asimptomatskih osoba još nije jasno definisan, ali je nivo < 3 g/l vredan pažnje, jer se većina infekcija primećuje kada IgG padne ispod ove vrednosti. Ukoliko infekcije nisu česte ili teške, dovoljno je pratiti status i nivoe IgG i konsultovati imunologa ako padne ispod 3 g/l. [5, 17]. Prema preporukama Češkog društva za alergologiju i kliničku imunologiju ČLS JEP (ČSAKI), sa stanovišta nivoa IgG u serumu, moguće je smatrati pad IgG ispod 2 g/l visoko indikovanim za supstitucionu terapiju. kod pacijenata sa nejasnom dijagnozom. Međutim, terapija se obično razmatra kada IgG padne ispod 5 g/l [34].

Imunolog tada odlučuje da započne IGST, obično u dozi od 0,4–0,8 mg/kg/mesečno intravenskom ili subkutanom infuzijom, prilagođenom nivou IgG, učestalosti infekcija, prisustvu pojedinačnih faktora rizika i tolerancije pacijenta. Kod nekih osoba sa sekundarnom imunodeficijencijom antitela, primećujemo obnavljanje sopstvene proizvodnje imunoglobulina i možemo razmotriti smanjenje doze i prekid IGST-a.

Na osnovu pregleda literature i glasanja interdisciplinarne grupe 2019. godine u Velikoj Britaniji objavljen je prvi nacrt preporučenih procedura za lečenje sekundarne imunodeficijencije antitela koja nastaje usled terapije usmerene na B-limfocite kod pacijenata sa autoimunim reumatskim oboljenjima [29]. ].

Pošto (kao što je navedeno u SPC) rituksimab ne treba davati pacijentima sa kompromitovanom funkcijom imunog sistema ili istorijom hroničnih infekcija ili stanja koja mogu predisponirati pacijente na ozbiljne infekcije, npr. hipogamaglobulinemija, kod takvih osoba treba pažljivo razmotriti terapiju. Kada nivo IgG u serumu padne ispod 5 g/l i postoji trend daljeg smanjenja, preporučljivo je razmotriti prekid primene RTKS-a, smanjenje doze u ciklusu ili promenu učestalosti ponovljenog tretmana sa fiksnog intervala na administracija na osnovu delatnosti. Istovremeno, međutim, potrebno je voditi računa o težini i aktivnosti osnovne bolesti, kao i o dostupnosti alternativnog biološkog tretmana sa drugačijim mehanizmom delovanja [12, 29].

Zaključak

U zaključku, pre svega treba naglasiti da su sekundarni nedostaci antitela često zanemaren i potcenjen problem. Njihova rana dijagnoza i odabir pacijenata sa rizikom od klinički značajne sekundarne imunodeficijencije zavisi od ciljanog praćenja znakova upozorenja i faktora rizika. Deficit antitela može biti reverzibilan samo kod nekih pacijenata sa sekundarnom hipogamaglobulinemijom i može napredovati čak i nakon završetka tretmana B-deplecije (vidi dijagram na slici 3).

Uvođenje supstitucione terapije imunoglobulinima je stvar interdisciplinarne saradnje sa imunologom, koji to ukazuje ne samo na osnovu nivoa IgG, već pre svega na osnovu kliničkih nalaza, istorije infekcija, efekta antibiotske terapije, efikasnosti profilakse ATB i specifičnog odgovora antitela. na vakcinaciju. Sve pacijente sa čestim i teškim infekcijama treba konsultovati sa imunologom bez obzira na nivo Ig.

Izvor:

Patel SY, Carbone J, Jolles S. The expanding field of secondary antibody deficiency: causes, diagnosis, and management. Front Immunol 2019; 10:33 a.m.
Dhalla F, Misbah SA. Secondary antibody deficiencies. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2015; 15: 505–513.
Duraisingham SS, Buckland MS, Grigoriadou S, Longhurst HJ. Secondary antibody deficiency. Expert Rev Clin Immunol 2014; 10: 583–591.
Thiel J, Rizzi M, Engesser M et al. B cell repopulation kinetics after rituximab treatment in ANCA-associated vasculitides compared to rheumatoid arthritis, and connective tissue diseases: a longitudinal observational study on 120 patients. Arthritis Res Ther 2017; 19: 101.
Yates M, Watts RA, Bajema IM et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2016; 75: 1583–1594.
Md Yusof MY, Vital EM, McElvenny DM et al. Predicting severe infection and effects of hypogammaglobulinemia during therapy with rituximab in rheumatic and musculoskeletal diseases. Arthritis Rheumatol 2019; 71: 1812–1823.
van Vollenhoven RF, Fleischmann RM, Furst DE et al. Long-term safety of rituximab: final report of the Rheumatoid Arthritis Global Clinical Trial Program over 11 years. J Rheumatol 2015; 42: 1761–1766.
Thery-Casari C, Euvrard R, Mainbourg S et al. Severe infections in patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides receiving rituximab: a meta-analysis. Autoimmun Rev 2020; 19: 102505.
Gron KL, Glintborg B, Norgaard M et al. Overall infection risk in rheumatoid arthritis during treatment with abatacept, rituximab and tocilizumab; an observational cohort study. Rheumatology (Oxford) 2020; 59: 1949–1956.
Gottenberg JE, Ravaud P, Bardin T et al. Risk factors for severe infections in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab in the autoimmunity and rituximab registry. Arthritis Rheum 2010; 62: 2625–2632.
de la Torre I, Leandro MJ, Valor L et al. Total serum immunoglobulin levels in patients with RA after multiple B-cell depletion cycles based on rituximab: relationship with B-cell kinetics. Rheumatology (Oxford) 2012; 51: 833–840.
Marco H, Smith RM, Jones RB et al. The effect of rituximab therapy on immunoglobulin levels in patients with multisystem autoimmune disease. BMC Musculoskeletal Disord 2014; 15: 178.
Roberts DM, Jones RB, Smith RM et al. Rituximab-associated hypogammaglobulinemia: incidence, predictors and outcomes in patients with multi-system autoimmune disease. J Autoimmun 2015; 57: 60–65.
Reddy V, Martinez L, Isenberg DA et al. Pragmatic treatment of patients with systemic lupus erythematosus with rituximab: long-term effects on serum immunoglobulins. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017; 69: 857–866.
van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd ^et al. Long-term safety of patients receiving rituximab in rheumatoid arthritis clinical trials. J Rheumatol 2010; 37: 558–567.
Wijetilleka S, Jayne D, Mukhtyar C, Karim MY. Iatrogenic antibody deficiency from B-cell targeted therapies in autoimmune rheumatic diseases. Lupus Sci Med 2019; 6: e000337.
Wijetilleka S, Mukhtyar C, Jayne D et al. Immunoglobulin replacement for secondary immunodeficiency after B-cell targeted therapies in autoimmune rheumatic disease: systematic literature review. Autoimmun Rev 2019; 18: 535–541.
Kado R, Sanders G, McCune WJ. Suppression of normal immune responses after treatment with rituximab. Curr Opin Rheumatol 2016; 28: 251–258.
Padoan R, Felicetti M, Gatto M et al. Rituximab-associated hypogammaglobulinaemia in ANCA-associated vasculitis and connective tissue diseases: a longitudinal observational study. Clin Exp Rheumatol 2020; 38 Suppl. 124 (2): 188–194.
Aguiar R, Araujo C, Martins-Coelho G, Isenberg D. Use of rituximab in systemic lupus erythematosus: a single center experience over 14 years. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017; 69: 257–262.
Khojah AM, Miller ML, Klein-Gitelman MS et al. Rituximab-associated hypogammaglobulinemia in pediatric patients with autoimmune diseases. Pediatr Rheumatol Online J 2019; 17:61.
Besada E, Koldingsnes W, Nossent JC. Serum immunoglobulin levels and risk factors for hypogammaglobulinaemia during long-term maintenance therapy with rituximab in patients with granulomatosis with polyangiitis. Rheumatology (Oxford) 2014; 53: 1818–1824.
Roberts DM, Jones RB, Smith RM et al. Immunoglobulin G replacement for the treatment of infectious complications of rituximab-associated hypogammaglobulinemia in autoimmune disease: a case series. J Autoimmun 2015; 57: 24–29.
Bredemeier M, Campos GG, de Oliveira FK. Updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials comparing low- versus high-dose rituximab for rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2015; 34: 1801–1805.
Henry J, Gottenberg JE, Rouanet S et al. Doses of rituximab for retreatment in rheumatoid arthritis: influence on maintenance and risk of serious infection. Rheumatology (Oxford) 2018; 57: 538–547.
Jolles S, Chapel H, Litzman J. When to initiate immunoglobulin replacement therapy (IGRT) in antibody deficiency: a practical approach. Clin Exp Immunol 2017; 188: 333–341.
Barmettler S, Ong MS, Farmer JR et al. association of immunoglobulin levels, infectious risk, and mortality with rituximab and hypogammaglobulinemia. JAMA Netw Open 2018; 1: e184169.
Buch MH, Smolen JS, Betteridge N et al. Updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 909–920.
Wijetilleka S, Jayne DR, Mukhtyar C et al. Recommendations for the management of secondary hypogammaglobulinaemia due to B cell targeted therapies in autoimmune rheumatic diseases. Rheumatology (Oxford) 2019; 58: 889–896.
Compagno N, Malipiero G, Cinetto F, Agostini C. Immunoglobulin replacement therapy in secondary hypogammaglobulinemia. Front Immunol 2014; 5: 626.
Duraisingham SS, Buckland M, Dempster J et al. Primary vs. secondary antibody deficiency: clinical features and infection outcomes of immunoglobulin replacement. PLoS One 2014; 9: e100324.
Spadaro G, Pecoraro A, De Renzo A et al. Intravenous versus subcutaneous immunoglobulin replacement in secondary hypogammaglobulinemia. Clin Immunol 2016; 166–167: 103–104.
Makatsori M, Kiani-Alikhan S, Manson AL et al. Hypogammaglobulinaemia after rituximab treatment-incidence and outcomes. QJM 2014; 107: 821–828.
Litzman J. Treatment of humoral immunodeficiencies. Internal Medicine 2019; 65: 126–130.