Od mikrobiološke dijagnostike do ciljeva savremene terapije vaginalnih infekcija

Vaginalne infekcije

Vaginalni mikrobiom i patogeneza infekcija

Vaginalni mikrobiom žene reproduktivnog uzrasta predstavlja dinamičan i precizno uravnotežen mikroekosistem čija stabilnost direktno determiniše zdravlje donjeg genitalnog trakta. U fiziološkim uslovima, ovaj ekosistem dominantno čine vrste roda Lactobacillus — pre svega Lactobacillus crispatus, Lactobacillus gasseri i Lactobacillus jensenii — koje proizvode niz antimikrobnih jedinjenja, pre svega mlečnu kiselinu, vodonik peroksid i antimikrobne peptide, čime održavaju kiselu vaginalnu sredinu i sprečavaju kolonizaciju patogenih mikroorganizama.¹ Posebno se ističe L. crispatus kao najdominantniji soj u vaginalnoj mikrobioti, koji pruža najveći stepen zaštite od bakterijske vaginoze, polno prenosivih infekcija i vulvovaginalne kandidijaze.² Fiziološki vaginalni pH iznosi između 3,8 i 4,5, što predstavlja ključni zaštitni faktor koji inhibira rast većine potencijalnih patogena.¹ Svako narušavanje ove ravnoteže, bez obzira na etiologiju, dovodi do poremećaja vaginalne mikroflore sa kliničkim i subkliničkim posledicama.

Biofilm zauzima posebno mesto u savremenom razumevanju vaginalnih infekcija. Reč je o organizovanoj mikrobnoj zajednici čvrsto prileplenoj za epitelnu površinu vagine, obavijenu sopstvenim zaštitnim omotačem od polisaharida, proteina i nukleinskih kiselina. Biofilm nastaje postepeno: slobodne bakterije se najpre pričvršćuju za sluznicu, zatim luče zaštitni matriks, množeći se unutar njega u strukturirane kolonije. Upravo taj gusti višeslojni omotač fizički onemogućava prodiranje aktivnih supstanci do bakterija u biofilmu, dok istovremeno usporava metaboličku aktivnost mikroorganizama i smanjuje njihovu osetljivost na antimikrobna sredstva. Swidsinski i saradnici su u prospektivnoj interventnoj studiji pokazali da oralna primena metronidazola dovodi samo do privremenog potiskivanja G. vaginalis biofilma, pri čemu se gust i aktivan biofilm dosledno obnavljao nakon prekida lečenja, uprkos kliničkom poboljšanju i normalizaciji Nugentovog skora.³ Sve dosad ispitivane modifikacije terapijskog pristupa — produženo trajanje lečenja, kombinovana oralna i vaginalna terapija metronidazolom, kao i samostalna primena antibiotika oralno i lokalno, pa i adjuvantna primena probiotika — nisu uspele da značajno smanje stopu dugoročnog terapijskog neuspeha, a stopa recidiva u toku jedne godine dostiže 58%.⁴

Bakterijska vaginoza

Bakterijska vaginoza (BV) predstavlja najčešći uzrok vaginalnog iscedka kod žena reproduktivnog doba, sa prevalencom koja u opštoj populaciji iznosi između 20% i 60% u zavisnosti od geografskog područja i ispitivane populacije.⁵ BV nije klasična zapaljenska bolest već ekološki poremećaj vaginalne mikroflore: dominantna uloga u nastanku infekcije pripada Gardnerelli vaginalis, koja se čvrsto vezuje za vaginalnu sluznicu i gradi polimikrobni biofilm, uz koji se naknadno pridružuju Atopobium vaginae (danas Fannyhessia vaginae), Prevotella spp., Mobiluncus spp. i drugi striktni anaerobi. Prisustvo adherentnog Gardnerella biofilma na površini vaginalnih epitelnih ćelija smatra se dokazom seksualnog prenosa kada se isti mikrobiom potvrdi i u ejakulatu muškog partnera.⁶ Sijalidaze — enzimi koje luči G. vaginalis — izazivaju strukturna oštećenja glikokaliksnog omotača spermatozoida, remeteći njegova osnovna fiziološka svojstva, što može negativno uticati na plodnost u parovima koji se leče od infertiliteta.⁷

Klinički, BV se ispoljava homogenim sivkasto-belim iscedkom, vaginalnim pH iznad 4,5, pozitivnim amin-testom i prisustvom clue ćelija — epitelnih ćelija gusto obloženih adherentnim biofilmom. Dijagnoza se potvrđuje Amselovim kriterijumima ili Nugentovim skorom.

Aerobni vaginitis

Aerobni vaginitis (AV) klinički se razlikuje od BV prisustvom izražene zapaljenske reakcije sluznice uz dominaciju aerobnih uzročnika kao što su Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus i Escherichia coli. Učestalost aerobnog vaginitisa procenjuje se na oko 11–12% u opštoj ginekološkoj populaciji, s nešto višom stopom u trudnoći.⁸ Klinička slika uključuje eritem i edem vaginalne sluznice, dispareuniju i gnojni vaginalni iscedak. AV i BV mogu koegzistirati i međusobno se potencirati, što dijagnostički i terapijski proces čini znatno složenijim.

Vulvovaginitis prouzrokovan gljivicom Candida albicans i Candida non-albicans

Vulvovaginitis prouzrokovan gljivicama je druga po učestalosti vaginalna infekcija i pogađa oko 75% žena najmanje jednom tokom života, pri čemu do 9% razvija rekurentni oblik sa četiri ili više epizoda godišnje.⁹ Candida albicans odgovorna je za 85–95% svih slučajeva,¹⁰ dok Candida non-albicans vrste (C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei) beleže tendenciju porasta, posebno u rekurentnim i terapijski refraktornim oblicima. Candida albicans poseduje izraženu sposobnost stvaranja biofilma na vaginalnoj sluznici, što u velikoj meri doprinosi neuspehu lečenja i razvoju rekurentnih epizoda.¹¹ Klinička slika uključuje intenzivan svrab, crvenilo i otok vulve, beličasto krpičast vaginalni iscedak i dispareuniju, uz pH koji ostaje unutar fizioloških granica, ispod 4,5.

Mešoviti vaginitis: učestalost, složenost i ograničenja mikrobiološke dijagnostike

Klinička praksa sve češće pokazuje da vaginalne infekcije ne odgovaraju “čistim” jednouzročnim entitetima. Istovremeno prisustvo bakterijskih i gljivičnih uzročnika — posebno BV u kombinaciji sa vulvovaginitisom prouzrokovanim gljivicama, ili AV sa superimponiranom kandidijazom — predstavlja svakodnevnu stvarnost ambulantne ginekologije. U slučajevima mešovitog vaginitisa, zapaljenska reakcija na nivou vaginalne sluznice je složenija i klinički teža: polimikrobna disbioza BV, kada je udružena sa kandidijazom, dovodi do pojačanog inflamatornog odgovora i izraženijih simptoma u poređenju sa infekcijama jednog uzročnika.¹² Učestalost mešovitog vaginitisa u kliničkim studijama iznosi između 20 i 40% svih dijagnostikovanih slučajeva, a ova cifra je verovatno i podcenjena zbog ograničenja standardnih dijagnostičkih metoda. Upravo dijagnostička nesigurnost i visoka frekvencija mešovitog vaginitisa podvlače važnost primene lokalne terapije sa širokim antimikrobnim i antifungalnim spektrom delovanja.¹³

Mikrobiološka analiza vaginalnog sekreta, iako nezaobilazan deo dijagnostičkog algoritma, ima jasna ograničenja u svakodnevnoj kliničkoj primeni. Standardna bakteriološka kultura podrazumeva inkubacioni period od 48 do 72 sata — period koji je za pacijentkinju i lekara predug kada simptomi zahtevaju brzu terapijsku odluku, a koji je istovremeno za mikrobiološku laboratoriju nedovoljan za sveobuhvatnu identifikaciju celokupnog spektra uzročnika: brojni anaerobi ključno povezani sa BV, kao što su vrste roda Mobiluncus, izuzetno se teško izoluju na standardnim podlogama, pa je za njihovu preciznu identifikaciju neophodna primena molekularnih metoda.¹⁴ Pored toga, otežana interpretacija nalaza u prisustvu normalne vaginalne flore dodatno komplikuje pouzdanu identifikaciju svih prisutnih patogena, a negativan ili nepotpun mikrobiološki nalaz ne isključuje aktivnu infekciju.

Upravo ova dijagnostička ograničenja opravdavaju primenu empirijske lokalne terapije kao terapijskog pristupa prvog izbora u ambulantnoj ginekologiji. Lokalni preparati deluju direktno na mestu infekcije i postižu visoke koncentracije aktivnih supstanci u vaginalnom tkivu, bez sistemskog opterećenja organizma i bez rizika od neželjenih efekata karakterističnih za oralnu primenu antibiotika ili azola. Za razliku od sistemskih lekova, čija efikasnost zavisi od apsorpcije, rasporeda u tkivima i metabolizma, lokalna primena eliminiše ove varijabilnosti i omogućava pouzdano terapijsko dejstvo čak i u odsustvu preciznog mikrobiološkog izveštaja. Magistralni preparati, s druge strane, iako koncipirani ciljano za pojedinog pacijenta, podležu manje strogim standardima kontrole kvaliteta u poređenju sa industrijskim lekovima koji su proizvedeni u skladu sa sertifikovanim GMP smernicama — što se direktno odražava na mikrobiološku čistoću, hemijsku stabilnost i uniformnost aktivnih supstanci u finalnom preparatu.¹⁹ Pored toga, retko obuhvataju kombinovano antibakterijsko i antifungalno dejstvo neophodno u lečenju mešovitog vaginitisa. Iz svih navedenih razloga, empirijska lokalna terapija sa dokazanim širokim spektrom dejstva i potvrđenom industrijskom kontrolom kvaliteta predstavlja racionalan i klinički opravdan terapijski izbor u situacijama kada klinička slika prethodi mikrobiološkoj potvrdi ili kada nalaz ne pruža dovoljan osnov za ciljanu terapiju.

Ciljevi terapije: efikasnost, brzina i zaštita vaginalne flore

Savremeni pristup lečenju vaginalnih infekcija definisan je kroz tri komplementarna terapijska cilja koja su istovremeno naučno utemeljena i klinički operativna.

Efikasnost primenjenih aktivnih supstanci podrazumeva dokazanu antimikrobnu i antifungalnu aktivnost prema relevantnom spektru uzročnika. U kontekstu mešovitog vaginitisa, poseban izazov predstavlja neophodnost simultanog delovanja na bakterije i gljivice kao istovremene uzročnike infekcije, što monoterapijski pristupi po pravilu ne mogu da obezbede. Kombinacija neomicina, polimiksina B i nistatina u vidu lokalnog preparata deluje na anaerobne i aerobne uzročnike bakterijske vaginoze i bakterijskog vaginitisa, obuhvatajući gram-pozitivne i gram-negativne bakterije, uz istovremeno antifungalno delovanje na Candida albicans i Candida non-albicans vrste.¹³ Klinički podaci govore u prilog visoke efikasnosti ove kombinacije aktivnih supstanci: registrovana je klinička uspešnost od 94,4% u vulvovaginitisu prouzrokovanom gljivicama, 96,4% u bakterijskoj vaginozi, 87,7% u mešovitom vaginitisu i 85,4% u bakterijskom vaginitisu.¹⁵

Brzo uklanjanje simptoma od presudnog je značaja za komplijansu i kvalitet života pacijentkinja. Svrab, dispareunija, abnormalni iscedak i vaginalna nelagoda negativno utiču na svakodnevno funkcionisanje, a dugotrajni simptomi povećavaju rizik od komplikacija. PRISM studija, evropsko multicentrično dvostruko slepo randomizovano ispitivanje, potvrdila je da stopa kliničkog uspeha kombinacije neomicina, polimiksina B i nistatina iznosi 91,1%, nasuprot 86,7% u grupi sa monoterapijskom antifungalnom kontrolom, uz 36% niži rizik terapijskog neuspeha.¹⁵

Selektivno antimikrobno delovanje bez negativnog uticaja na zdravu vaginalnu floru predstavlja krucijalan, ali često zanemaren terapijski cilj. Veća prisutnost laktobacila u vaginalnoj mikrobioti povezana je sa boljim zdravstvenim ishodima i nižim rizikom od bakterijske vaginoze.¹⁶ Terapijski preparati koji selektivno eliminišu patogene bez destrukcije protektivnih sojeva Lactobacillus crispatus, L. gasseri i L. jensenii nude jasnu kliničku prednost. Dokazano je da sojevi laktobacila suprimiraju biofilm i vijabilne ćelije Candida spp. za 24–92% u zavisnosti od koncentracije metabolita, što potvrđuje centralnu zaštitnu ulogu ove mikrobiote.¹⁷ Stoga, svaka terapijska intervencija mora biti procenjena ne samo prema antimikrobnoj efikasnosti, već i prema tome da li negativno utiče na prisutne sojeve laktobacila. Ovu pretpostavku dodatno potkrepljuju in vitro podaci iz zvanične dokumentacije o leku, koji pokazuju da kombinacija neomicina, polimiksina B i nistatina, u koncentracijama koje se postižu u vaginalnoj sredini pri preporučenom doziranju, ne utiče na rast Lactobacillus crispatus, Lactobacillus gasseri i Lactobacillus jensenii — upravo onih sojeva koji čine okosnicu zdrave vaginalne mikrobiote.¹⁸ Preparati koji uz eradikaciju uzročnika ne utiču na zdravu vaginalnu floru i time poštuju prirodni zaštitni potencijal vaginalne mikrobiote je, u krajnjoj liniji, i suštinski cilj svake racionalne terapije.

Reference

Ravel J, et al. Vaginal microbiome of reproductive-age women. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(Suppl 1):4680–4687.
Chee WJY, et al. Vaginal microbiota and the potential of Lactobacillus derivatives in maintaining vaginal health. Microb Cell Fact. 2020;19:203.
Swidsinski A, Mendling W, Loening-Baucke V, et al. An adherent Gardnerella vaginalis biofilm persists on the vaginal epithelium after standard therapy with oral metronidazole. Am J Obstet Gynecol. 2008;198(1):97.e1–6.
Swidsinski A, et al. Bacterial vaginosis — vaginal polymicrobial biofilms and dysbiosis. Dtsch Arztebl Int. 2023;120:347–354.
Gardnerella vaginalis. StatPearls. Bacterial vaginosis. NCBI Bookshelf. NBK459350. 2023.
Mitra A, et al. Social, microbial, and immune factors linking bacterial vaginosis and infectious diseases. Nat Rev Microbiol. 2025. PMC12126241.
Damke E, et al. Male partners of infertile couples with seminal positivity for markers of bacterial vaginosis have impaired fertility. Am J Mens Health. 2018;12(5):1307–1316.
Zhang T, et al. Characteristics of aerobic vaginitis among women in Xi’an district: a hospital-based study. BMC Infect Dis. 2020. PMC7325369.
Tavares A, et al. Candida albicans: the current status regarding vaginal infections. AMB Expr. 2025;15:58.
Maia R, et al. Vulvovaginal candidiasis — an overview of current trends and the latest treatment strategies. Eur J Obstet Gynecol. 2025.
O’Brien VP, et al. Recurrent vulvovaginal candidiasis: a dynamic interkingdom biofilm disease of Candida and Lactobacillus. mBio. 2021;12(4):e01245-21.
Barroso M, et al. New insights toward personalized therapies for vulvovaginal candidiasis and vaginal co-infections. Front Microbiol. 2025. PMC12370690.
Bouquet C, et al. In vitro bactericidal activity of a neomycin-polymyxin B-nystatin combination compared to metronidazole and clindamycin against the main bacteria involved in bacterial vaginosis and aerobic vaginitis. Pharmaceutics. 2025;18(3):340.
Forney LJ, et al. The laboratory diagnosis of bacterial vaginosis. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2008;19(1):1–8.
Bohbot JM, Goubard A, Aubin F, et al. Étude PRISM: comparaison de l’association nystatine-néomycine-polymyxine B versus miconazole dans le traitement probabiliste de la vaginite infectieuse. Médecine et Maladies Infectieuses. 2019;49(3):194–201.
Gopinath S, et al. Vaginal microbiome research uncovers new findings for women’s health. Cell Host Microbe. 2024.
Nakagawa S, et al. Inhibitory effects of vaginal Lactobacilli on Candida albicans growth, hyphal formation, biofilm development, and epithelial cell adhesion. Front Microbiol. 2023. PMC10188118.
Sažetak karakteristika leka Polygynax®. Datum revizije teksta: Januar 2024.
Długaszewska J, et al. Microbiological quality of non-sterile pharmaceutical products. Saudi Pharm J. 2014. PMC4475860.